为什么格列卫会这么神?这么贵?_娱乐频道_凤凰网

2018-07-13 12:55

更为神奇的是,这种靶向BCR-Abl的药物也浮现出了“中靶”的情形,对除CML之外的多种癌症都表示出了良好的疗效。目前,格列卫已经被FDA同意用于十种不同癌症的医治。甚至还有研讨者报道,格列卫对糖尿病也会发生必定的疗效。

就在格列卫上市销售之后的第二年,才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白严密结合在一起的复合物结构,切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的,是如何施展功能的。至此,格列卫的科学故事才算是彻底完整了。

写在最后

为了弄明白这是怎么回事,Nowell找到了同在费城的福克斯?蔡斯癌症中央的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者进行了大批的察看和研究之后得出论断,这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体,岂但X形离开的角度变得异常大,而且染色体自身还变短了。于是,这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名,称为费城染色体。

“不人道”的药价

不过,药物研发毕竟是有风险的,在这种新模式下岂非就没有了?实际上并非如斯。风险仍然在,只不过是被上面这个算术题中根本没有出现的5家,甚至50家没有取得成功的药物研发小公司所承担了。而它们的研发成本则来自于风险投资,甚至是A轮B轮投资,只不过没有能够找到最后的“接盘侠”。如此一来,大型制药公司只要当真筛选需要并购的小型药物研发公司,或是直接受购它们手上的项目,再跟进最后的临床试验投入,就能大大提高成功率,降低上市药物的分担成本,真正让药物的价格有了降下来的空间。

搞清楚了CML的致病原因,咱们的主角格列卫终于快要登场了。

格列卫:让血癌“慢”下来

在当时的1990年代,人们对于癌症药物的研究是比拟失望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说:“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治愈史。”言下之意是说,很多药物在动物实验时的效果都很好,能够有效治愈动物身上的癌症,但是对人类癌症却完全无效。

不过,电影终归是电影,而不是科普。电影要关注的是人物的抉择与命运,如果你想对电影中的“主角”格列宁有更多的了解,请听我八一八这种神药当面的故事。

健康君说

然而,如果我们把思路倒过来:要是我们能够先得到BCR-Abl的结构,是否可以依据它的活性中央的外形和带电情况来设计一种药物小分子,填进去,堵死它,来克制它的功效呢?如果能做到的话,就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节??也就是对小分子库的筛选??也变成“理性设计”了。这种办法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。

何去何从?

格列卫的诞生

遗憾的是,在我国,这样的链条还远未形成。一方面,科研人员办公司的志愿不强,政策方面的支持力度不足;另一方面,国内的风投更热衷于追赶虚无飘渺的新概念,对于药物研发不敢投也不愿投;在国内大型制药企业方面,资本的积聚还远远不足,不但很难承担单独的药物研发工作,也很难负担对小型制药公司的收购。

那么,研发成本是不是药价高企不下的起因呢?是,也不是。以格列卫为例,13年的研发工作耗费了伟大的投入,达到数十亿美元之巨。然而,Druker等专家在2013年的公然信中指出,按2001年上市时候的价格,诺华只需2年便可收回对于格列卫的研发所投入的成本。

最终,一个完全的链条已经造成:科研机构做普遍的兴致导向性的基本研究;小型药物公司做有针对性的先导化合物导向性的前期药物研发;大型药物公司做药品导向性的后期临床研究。在这个链条中,科研机构不存在承当风险的问题;小型药物研发公司固然有危险,但不会转嫁给最终应用药物的病患;大型制药公司得以有效把持风险,下降药物成本,福泽病患。

当然,无论我们如何分担风险,都只能解决成本真个问题。而成本素来不是价格的唯一决定因素,甚至都不是主要决定因素。价格更多的是由市场供求来决定的。说句大口语,在自在的市场里,只有有人乐意出这个价格,这件商品就值这个价格。像格列卫这样的救命药即是如此。

而格列卫则不同,堪称“指哪儿打哪儿”的典型。它的研发从一开始就指向了CML,并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子,一步一步都有理性的根据,因此称为理性设计的药物。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面首创性的工作而在2009年失掉了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”。

血细胞主要都是在骨髓中“生产制作”出来的,在CML病人的骨髓中,造血细胞出现了异常,不受节制地生产出了大量的粒细胞。如果事情仅仅是这样,问题还不至于太过严峻。但是当这种癌症发展到急变期之后,骨髓内的粒细胞急剧增多,挤压了正常造血细胞的生存空间。

此时找到的化合物还不即是药物,而是通常被称为先导化合物。由于这个化合物虽然对目的细胞有杀灭作用,但是未免在进入人体之后发生各种各样的情况,比如被人体敏捷代谢掉,或是被人体的解毒机制处置成没有药物活性的小分子,或是对人体产生激烈的毒性。所以,先导化合物还需要进前进一步的改造,并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是,很多化合物无法通过这些实验,最终也就不能成为药物。STI571很幸运,经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。

格列卫出现之后,有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪考察,结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后的五年生存率高达90%左右,且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关,只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说,格列卫把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病,总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。

当初转行进入结构生物学这个领域,吸引我的是求解蛋白质中成千上万个原子的空间坐标那种挑衅性。等到深入这个领域,才清楚了它与药物研发之间深入的接洽,进而对这个学科更着迷了。

据说,《我不是药神》的片名曾经三次更改才定下来。其中的“不”字,透着深深的无奈。实际上,“无奈”是药品相干的所有环节的共同状态。药是用来救命的,但新药的研发需要巨大的投入,如果没有巨大的利润就吸引不来资本,就没有可能支撑巨大的投入。而巨大的利润必然是高药价的结果,这又与药物救人的本质相违反。这个怪圈该如何去破呢?

与这些药企的疲软表现相反,生产格列卫的诺华公司近年来的发展势头则十分强劲,不仅新药连连,而且还成为FDA批准的第一家可以供给CAR-T疗法的医药公司。CAR-T疗法如今的位置,俨然就是当年的格列卫,只不过比格列卫更刺眼,远景更辽阔。

咱们知道,基因都是用来编码蛋白质的,这个BCR-Abl基因就会出产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白,称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的详细地位并不是固定的,所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不雷同。其中分子量为210 kDa(千道尔顿)的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的祸首罪魁。

格列卫的确称得上是一种“神药”:病人对这种药物的响应率几乎为百分之百;长期服用不会产生耐药性;可以治疗的疾病规模不断扩展。更重要的是,格列卫竟然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能掌握的慢性病。当然了,还有它“神”一样的高昂售价。

然而,好事多磨。就在格列卫行将进入人体临床实验之际,公司层面发生了宏大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药公司合并,组成了现在国际制药界的巨头,瑞士诺华公司(Novartis,电影中的“诺瓦公司”)。Lydon也在这场动荡中分开了公司,而合并后的新公司仿佛对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。

最终,2001年5月,美国食物药品治理局(FDA)批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时间隔Druker与Lydon首次会见从前了13年,距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

就在昨天,《我不是药神》在全国院线正式上映了。这部在点映阶段就已经口碑爆棚的电影可以说是有笑点更有泪点,甚至有影评人称之为“本年度迄今为止的最佳国产电影,没有之一”。

格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反应。就在它获批的同一月,便登上了美国《时期周刊》的封面,称其为革命性的药物,并被喻为抗癌战斗中的新兵器。

近年来,国际药企并购小型药物研发公司的消息不绝于耳。特殊是方兴未艾的抗体药物中,许多都是小公司实现根本开发之后转卖给至公司的案例。在美国跟欧洲的科研机构中,也出现了科学家办公司的高潮,成为小型药物研发公司的源泉。

费城染色体的交换术

1950年代末期,位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现,细胞核中的染色体状态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形,但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样,只不过X的两划之间打开的角度并不大,更像一个没写好的H。而Nowell却发现,有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。

好在,Druker是一个非常有毅力的人,持之以恒地压服了诺华的CEO,得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青,他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效,所有介入试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。

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然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时,Abl靠后,刚好把具备抑制功能的头部盖子对应的半个基因丢在了第9号染色体上,反而调换上了22号染色体上无用的半个BCR基因。于是,BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的激酶。相应的,带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停决裂增殖的状态,成为了癌细胞。

首先,得先容一下格列卫主要治疗的这种癌症??慢性粒细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia,CML)。所谓白血病,即是血癌。癌细胞是积累了很多基因突变的细胞,能够无穷增殖;具体到CML上,病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。

诺华能够成为最终的胜出者,无疑与其壮大的资金支持有关,而这强大的资金支持中,格列卫的销售收入无疑是一个重要组成部分。或允许以说,格列卫的高售价在一定程度上有助于促成CAR-T的尽早投入市场。

实际上,今天的药物研发甚至可以做得更好。

首先,作为一种重要治疗CML的抗癌药物,格列卫切实不负“神药”之名。前文已经说过,格列卫可能使CML病人的五年生存率从30%左右,进步到靠近正凡人群程度的90%,把癌症变成慢性病。另外,格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说,癌细胞无论如何渐变,也无奈躲避格列卫的杀伤作用。再有就是,CML病人对格列卫的响应率很高,濒临百分之百。要晓得,相称多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效,对同样患此病的其余病人则完整没有后果。

这个药和它背地的故事,实在和电影同样出色。

真正的艰苦之处在于先导化合物之后的改革,以及动物试验和临床实验部分。普通的科研机构没有人力也没有财力来完成这些工作,通常也没有其中一些工作所需的专门资质。因此,这部分成本最高的工作只能交由制药公司去完成,必然会成为药物成本的一部分。

不得不感慨,写多少科普,也不如一部好电影的遍及效果好。恐怕很多人都会通过这部片子对于抗癌药物有了新的认识。

很快,这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病世间传播开来。请求参加这项临床试验的恳求犹如雪片般沉积到了诺华CEO的眼前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利开展。

在上个世纪的后半叶,癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈,但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者,医生所能做的无非两点:一是为病人减轻苦楚,二是有限地延长病人的生命。不过,当时有一些医生已经不再满意于此了。

要知道,我们血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的,比如红血球的寿命就是不到四个月的时光。因此,这些血细胞都需要时常弥补再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时,身材必然就会出现各种严峻的症状,包括免疫性能的损失,最终导致病人的死亡。

大家都能想到的一个解决计划就是直接生产仿制药,像我们的邻国印度那样。实际上,印度是世界第一大仿制药国。不仅仅是中国人,就连美国人也会因为买不起药而跑到印度去买仿制药。之所以能有如此盛况,是因为仿造药的生产在印度得到了国家法律的掩护。印度于1998年加入WTO之后,许诺从2005年开始按照世界范畴内的独特尺度来处理常识产权问题。然而在2005年,印度对于自己的专利法进行了一些订正,不保护对于“此前已知药物”的改进所取得的药物,除非后者与前者在性质上和药效上有显著的差别。

格列卫出生之初就身价不菲,990990藏宝阁990991.com开奖,在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年,畸形用药一年的用度就已经达到了9.2万美元,给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。个别美国人的年收入也就在几万美元左右,9.2万美元这样高的药费相对不是一般家庭能够负担得起的。

因为费城染色体的发明,白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。然而,费城染色体的成因而时依然未知。又经由了不同试验室多少十年的研究,科学家们才对此有了较为深刻的意识。实际上,22号染色体不是独一呈现异常的染色体,还有一个第9号染色体也产生了异常,只不外是异样变长了。本来,第9号染色体长臂上的一局部,与第22号染色体长臂上的一部门进行了交流。成果才导致前者变长,后者变短。

在本文的主角“神药”格列卫现世之前,CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植。这也是很多国产电视剧中常见的桥段,其中的难题与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗,那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采取的药物治疗主要是服用烦扰素,但也只能将其中20%到30%病人的生命延伸1年罢了。

实际上,在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化之后被激活,就有才能去磷酸化激酶丙了。如此辗转,细胞里的信号就能被始终传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字,称为激酶瀑布(kinasecascade),或者也可以较为无趣地译为激酶级联反响。

贵从何来?

蹩脚的是,两条染色体上发生交换的断点部位凑巧都在某个基因的内部,在第22号染色体上是BCR基因,而在第9号染色体上是ABL1基因。于是,交换之后,在嵌合的22号染色体上涌现了一个融会基因,也就是由两个基因连在一起构成的基因,其中保存了BCR和ABL1的大部分,因此称为BCR-Abl基因。

这样的成天职摊没有详细的公式可寻,看起来好像也分歧理。但是对于古代国际药企来说,股东的压力是不得不面对的。一旦药企亏损,甚至只是盈利未达预期,股价就会应声下跌,公司就不得不做出调剂。

有句老话说得好:“要想赚钱,除了劫道,就是卖药。”《我不是药神》中,徐峥更是用四个字就道出这两门“交易”之间的共性??“命就是钱!”不难设想,假如纯洁靠市场来决议的话,像格列卫这样的药物,必定只会越来越贵。这已经与它的本钱无关了。所以,对于药物的定价,唯有通过政府的监管与领导才干回归感性。

或者你会问,为什么不禁科研机构来研发药物呢?事实上,很多药物的前期研发工作都是由科研机构完成的,直至找到某种有望成为药物的先导化合物。这部分工作在药物研发中几乎是零成本的,或者只占了成本的一小部分。

事实上,当今的国际药企的确已经在这样做了,他们把以往“研发、研发、研发”的模式改成了“买、买、买”。情理很简单:与其花100亿支持了99个失败的项目,不如花50亿购买5家已经初步取得成功的药物研发小公司,每家小公司能够带来两三个通过了细胞试验,甚至通过了动物试验的药物研发项目。这样的项目成功的可能性大得多,最终很可能不止一个成为上市药物。如此一来,每个药物的平均成本就比100亿要小得多了。

首先,生产成本确定不是问题。我们的邻国印度就生产了大量的格列卫仿制药,价格仅是正品药物的5%到10%左右。从印度购置仿制格列卫,一个月的用药仅需一两千元人民币,与正品药的价格有着天地之别。

2013年,100多位癌症研究专家在有名学术期刊《血液》上发表了一封联名信,责备包括格列卫在内的新型抗癌药物价钱畸高,到了病人累赘不起的水平,已经能够说是“不人性”的行动。这些专家当中就包含了BrianDruker等在格列卫前期研发中做出了主要奉献的迷信家。实际上,Druker自己从未申请过任何与格列卫有关的专利,也从不在格列卫的销售中获利。

要知道,格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计,在我国大陆地域,CML的发病率在成年人中不迭十万分之一。西方国家的发病率略高一些,但也不超过十万分之二。即使格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零,但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此器重呢?


理性的成功

为什么格列卫会有如此强盛的药效呢?这就得从CML本源上的致病原因说起了。

简单来说,CAR-T疗法就是通过基因工程来改造病人自己的白细胞,让它们能够辨认并攻打病人自己的癌细胞。这种方法被以为有希望成为人类最终攻克癌症的最终疗法,因此其研发的竞争异常剧烈,面临的技巧问题也无比多。

叶盛,清华大学生物系研究生毕业,现在中国科学院生物物理研究所任副研究员,科研之余酷爱科普和科幻,这张图在网上火了 编纂:强鑫曹缘的407盼望能让中国的戏剧工作者。个人大众号“原质说”。      

格列卫的情况却偏偏相反。它在很多品种的动物身上都表现出了一些不良的副作用,特别是对于狗来说,重大的肝脏反映简直杀逝世了参加试验的狗。眼看这个名目就要胎死腹中的时候,在猴子身上的试验却获得了成功,才得以让格列卫的故事连续。

《我不是药神》上映第一天,健康君见缝插针地跑进了电影院。虽然已经被刷屏的各种文章剧透得底儿掉,仍旧不影响自己随着剧情悲喜交集,眼睛湿了大半场。动情的原因,不仅为剧中人物的运气,也因为自己家中,就有正在服用格列卫的白叟,其中味道可想而知。

作为生命科学范畴的科研人,我只生机自己此生可以有机遇为这个世界贡献一种药物,令病者皆得其药。留此存证,不忘初心!

存在医学和生物学双学位的Brian Druker教学就是这样一位癌症研究者。1988年的时候,他刚来到俄勒冈健康与科学大学树立自己的实验室,一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他,希望与他配合开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告知Lydon,最佳的抉择就是针对CML这种癌症进行研究,因为它的分子机制在当时已经基本搞清晰了。更重要的是,导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果,所以不会出当初正常细胞中。这样一来,针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。

应该说,每一个结构生物学家的心中都有一个研发新药的幻想。当然,我信任我们中的大多数人也都愿望能够借此改良生涯(对于海内外科研职员的待遇问题也是无力吐槽了),但更为重要的是,如果能像Brian Druker一样,用一种药转变某种疾病所有病人的生活状态,甚至救命生命,那将是世界上没有任何其他事情可以与之比拟的荣幸与幸福。

但是,药物公司的账却不是这么算的。在格列卫的研发故事中我们可以看到,药物的研发有很多阶段,而每一个阶段都有很大的淘汰比率,也就是说,很多药物的研发都走不到上市盈利这一步。由于各个药物公司的研发打算都是保密的,很难对于失败的研发项目及其所消费的成本进行正确的统计。但总体来讲,每100个药物研发项目中,或许成功的只能有1个,甚至1个都没有。

为什么像格列卫这样的药物会如此昂贵?

为什么格列卫会这么神?

CML虽然带着一个“慢性”的名头,但毫不是可以漫不经心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上,手术切除或是有针对性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中,根本无法用上述方式治疗。

跟着生物学对于细胞的认识逐步微观到了基因和蛋白质的档次,科学家们已经知道了一部分癌症的确实起因,比如CML,因此可以去寻找更有针对性的治疗方式了,而不再是用普通的化学药物去无差异地杀伤所有细胞。

常开不关的分子开关

因为格列卫等于2005年以前已知的药物,而诺华又无法证实其产品有任何明显的改良,因此他们于2005年为格列卫申请印度专利时,被印度专利局驳回了。尔后,诺华在印度开端了缭绕格列卫的专利诉讼,不断败诉,一直上诉。经过长达7年马拉松式的审讯,印度最高法院于2013年宣判,裁定诺华败诉,保持了专利局的驳回决定以及下级法院此前的裁定。显然,不是所有国度都可以像神油国这样“维护”专利的。

剧本教科书上说,好的电影一定要表现人道,而人性只有在面对重大决定时才能体现,特别是在面临生死的时候。《我不是药神》讲述的故事就与生死有关,中心是一种能够治疗癌症的殊效药“格列宁”。这种药的正品十分贵,于是徐峥表演的药贩子开始从印度向国内患者倒卖便宜的仿制药,故事由此展开。

还有什么措施吗?我们不妨回首看看之前那道简略的算术题。制药公司花了100亿才得到了一个药,昂扬的成本中,绝大部分都是药物研发的不断定性所带来的风险。如果能够防止这些风险,药物的成本天然就会回落了。

可能有人会认为格列宁是种虚构的药物,但其实抗衡癌药物稍有了解的人就会知道,片中的格列宁所“扮演”的必然是抗癌神药??格列卫。它的欧洲商品名为Glivec,美国商品名为Gleevec,实际的药物分子名为伊马替尼(Imatinib)。

药天孙思邈曾经在《千金要方》中写道:“若有疾厄求救者,不得问其贵贱贫富,长幼美丑,怨亲善友,华夷愚智,普统一等,皆如至亲之想。”也算是中国版的希波克拉底誓言了。今天,病人已经基本上都可以得到医疗诊治,但药还是一个无法完全解决的问题,所以才会有《我不是药神》这样催人泪下的故事。

其次,从性命科学研究的角度来讲,格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前,药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。好比上世纪六七十年代的抗生素大发现时代,基础上就是去那些偏门的处所寻找偏门的微生物,以期可以在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个进程的实质是“非理性的”。甚至还有良多药物终极上市治疗的疾病基本不是药物公司最初研发它时盼望去治疗的疾病,比方蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典范的例子。

为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能呼风唤雨呢?因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关,一个控制着细胞分裂增殖的开关。

然而,学者们的呐喊显然不会被诺华公司听进去。据《华盛顿邮报》于2016年报道,当时格列卫一年用药量的批发价已经到达了12万美元,大略相称于80万元国民币。

实际上,现代药物研发的平均成本已经高到了国际大型制药公司也难以蒙受的程度。前些年,国际药企瞄准中国的“廉价科技劳能源”,在中国建破了众多研发机构。如今,国际第一大疫苗公司葛兰素史克受事迹低迷的影响,刚刚封闭了其在上海张江的中国研发中心;国际第一大胰岛素药物公司诺和诺德同样因为年度增加未达预期,被丹麦媒体爆出即将寰球大裁员的新闻,其在中国等国家的海外研发中心也是首当其冲。

粒细胞是白细胞中的主力,比如占比最高的中性粒细胞能够占到全体白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫体系负责自然免疫的主力军之一。当你的身体出现伤害时,中性粒细胞可以在一二十分钟之内达到损害部位,吞噬入侵的病原体等异物。

无论格列卫在癌症治疗上多么成功,在药物研发史上如许重要,这些恐怕都不会是它成为《我不是药神》这部电影“主角”的原因。实际上,只要谈到格列卫,就不可能避开它的昂贵售价问题。要是没有价格问题,这部电影的故事也就无从谈起。

完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶,是一种能够在底物蛋白上增加一个磷酸基团的酶,这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙,它有着强烈的负电性,能够吸引所有带正电的货色。这就比如在你的脚上原来有个磁正极,现在让你用手捉住一块强力磁铁的磁负极,你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质发生磷酸化之后,往往也会发生带正电的部位与磷酸团体彼此吸引的情况,于是就会发生显著的形状变更,进而影响到蛋白质的功能。

我们不妨粗略地做个盘算,假设每个项目均匀花掉了药物公司1亿美元的研发费用,那么100个项目就用掉了100亿。可是,其中失败的那99个都不会产生任何利润,只能由成功的那1个来摊派这些成本。换句话说,成功的这1个项目也许直接研发成本是5亿,甚至10亿,但它必需承担100亿的成本才能让药物公司整体盈利。

当然,也有些激酶不是通过其他激酶来激活的,比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域,结合在自己的酶活核心上面,使得整体处于一种失活状况。Abl须要细胞中的其他蛋白质来翻开本人的盖子,能力被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方法。

就这样,Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的协作。很快,Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子逐一进行测试筛选,最终找到了一个编号为STI571的化合物,能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。

新世纪以来,确实有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只惋惜,胜利的案例百里挑一。应当说,人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相联合时所发生的事件,仍然懂得得非常有限,这就给相应的药物设计带来了很大的妨碍。但是毫无疑难,基于构造的药物设计是将来药物研发的一个重要方向。